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美컬럼비아대 교수가 ALK폐암 1차에 알룬브릭 선택한 이유

"OS 차이 없으면 독성 강한 약제 처음부터 쓸 필요 없어"
"환자들 10년 이상 생존, 임상연구 설계 차이점 중요해"

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  • 입력 2021.09.06 06:00
  • 수정 2021.09.07 13:37
  • 기자명 김민건 기자
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[팜뉴스=김민건 기자] 차세대 ALK양성 비소세포폐암(NSCLC) 치료제를 내놓은 제약사마다 1차 치료에서 효과를 강조하고 있다. 내성과 뇌전이 억제도 충족한다고 한다. 예로 브리가티닙과 알렉티닙은 같은 1차 표준치료제인데 효능이 비슷하다. 과연 어떤 기준으로 치료제를 택해야 할까.

미국 콜로라도 대학교에서 흉부종양을 담당하는 로스 캐미지 박사(Dr. Ross camidge)는 3일 한국다케다제약이 마련한 미디어세션에서 ALK양성 NSCLC 1차 치료제를 선택하는 방법에 개인적 견해를 밝혔다. 그는 알룬브릭 'ALTA-1L' 임상시험을 주도했다. 

미국 콜럼비아대 흉부종양 담당 로스 캐미지 박사(Dr. Ross camidge)
로스 캐미지 박사

현재 국내 ALK양성 NSCLC 1차 치료를 놓고 한국화이자제약 '잴코리(크리조티닙, 1세대)', 한국노바티스 '자이카디아(세리티닙, 2세대)', 한국로슈 '알레센자(알렉티닙, 2세대)', 한국다케다제약 '알룬브릭(브리가티닙, 2세대)'이 경쟁 중이다. 여기에 새로 지난 7월 한국화이자 로비큐아정(롤라티닙, 3세대)이 2차 치료 시장에 진입했다.

ALK양성 NSCLC는 뇌전이 위험이 높고 고령에서 발병이 많다. 그렇기 때문에 1차 치료부터 생존기간을 늘리면서 내성과 뇌전이 발생을 줄일 수 있는 치료제가 각광받는다. 로스 캐미지 박사는 ALK양성 치료에서 크리조티닙, 알렉티닙, 브리가티닙, 롤라티닙을 어떻게 평가했을까. 국내 의료진과 환자에게도 의미있는 내용을 전한다.

▶ALK양성 1세대 크리조티닙과 NSCLC 뇌전이

ALK는 역형성 림프종 인산화효소로 '림프종'이라고 부른다. 1990년대 혈액암 일종인 림프종에서 발견해서다. 2007년 NSCLC를 일으키는 하위 유형 중 하나로 공식 확인됐다. ALK는 위장과 신경계 발달에 관여하며 배아 단계에서는 ALK 발현을 유발하는 촉진자(Promoter)가 활성화되지 않는다. 그러나 다른 유전자가 촉진자를 활성화시켜 ALK를 재활성화한다. ALK가 강력한 종양 유전자가 되는 순간이다. 로스 캐미지 박사는 이를 '유전자 융합'이라고 했다.

약 10년 전 1세대 ALK억제제로 화이자 크리조티닙이 등장했다. ALK양성 환자 82명을 대상으로 한 연구에서 크리조티닙은 종양 대부분을 축소시켰고 그 효과도 9~10개월 지속됐다. 2014년 발표된 'PROFILE 1014' 연구에서 크리조티닙은 항암화학요법 대비 무진행생존기간(PFS)을 늘렸다. 1차 치료에서 mPFS는 11개월이었다.

로스 캐미지 박사는 "EGFR억제제가 그랬듯 첫 번째 ALK억제제인 크리조티닙도 항암화학요법을 대체했다"고 말했다. 그러나 그는 "치료제가 만능은 아니다. 치료 과정에서 질환 관리는 가능하지만 약제 내성이 나타난다"고 했다. 1세대 ALK억제제가 뇌를 통과하지 못하거나 내성 변이 억제가 부족한 점을 지적한 것이다.

질병이 뇌로 진행하는 대표적인 사례가 크리조티닙이다. 크리조티닙 투여 환자 46%가 뇌전이를 보였으며 이들 중 85%는 뇌에서만 질병이 진행됐다. 로스 캐미지 박사는 "뇌 주변으로 혈액이 흐르지만 혈액 안에 포함된 치료제가 뇌로 전달되는 비율은 0.3% 미만"이라며 크리조티닙이 뇌에서 효과적이지 못한 이유를 설명했다.

이러한 전이는 신체 다른 부위로도 가능했다. 종양이 진화하면서 ALK 변이를 일으킨 탓에 치료제가 표적에 제대로 결합하지 못했다. 다른 경우 암이 신호전달 경로를 바꾸기도 했다. 아무리 좋은 치료제를 병용해 ALK를 억제하더라도 2차 진행을 막기 어려운 이유다.

이에 로스 캐미지 박사는 차세대 ALK억제제가 갖춰야 할 새로운 조건을 강조했다. 내약성이 우수하면서 2차 암 신호전달 통로를 발견했을 때를 대비해 다른 약제와 병용 가능성을 갖춰야 한다는 것이다.

▶ALK양성 NSCLC 치료, 차세대 ALK억제제 조건

크리조티닙 이후 개발된 차세대 ALK 억제제는 로스 캐미지 박사가 말한 조건을 충족했다. 다케다제약 알룬브릭은 크리조티닙 투여 후 뇌전이 환자에서 반응률 50~70%를 보였고 효과는 수 개월 지속됐다. 이와 같은 반응을 로슈 알렉티닙, 노바티스 세리티닙, 화이자 롤라티닙도 보였다. 차세대 치료제마다 종양 축소 효과가 비슷하다는 전제 아래 크리조티닙 대신 1차 치료제로 쓸 수 있다는 기대감을 갖게 됐다.

다만, 치료제마다 효과나 지속 기간, mPFS(무진행생존기간 중앙값) 데이터가 달랐다. 로스 캐미지 박사는 "그래서 크리조티닙 이후 치료제로 알룬브릭을 선택했다"고 말했다. 무슨 이유에서였을까. 그는 "알룬브릭은 각기 다른 3개 임상에서 PFS 15~16개월을 기록했고 알렉티닙은 7~8개월을 보였다"고 했다.

그는 실제 사례를 들었다. 40세 비흡연 남성으로 폐, 간, 림프, 복부, 뇌에서 암이 발견된 환자였다. 문진에서 별다른 통증이 없었지만 가벼운 두통을 호소했다. CT로 폐 생검을 실시해 TTF1 양성 선암을 확인했고 분자 분석에서 EML4-ALK 유전자 재배치 양성이 원인임을 알았다. 뇌에도 종양이 있었다.

로스 캐미지 박사는 1차 치료제로 알룬브릭을 택했다. 뇌 종양 크기가 작아지고 두통은 며칠 만에 없어졌다. 치료 효과는 4년간 이어졌다. 전신에서 종양이 관리됐다. 안타깝게 환자는 질병 진행으로 사망했지만 내성과 뇌전이 치료에서 이전 1세대 치료제와 다른 효과를 본 것이다.

ALK양성 NSCLC 치료에서 알룬브릭 효과
ALK양성 NSCLC 치료에서 알룬브릭 효과

▶크리조티닙 1대 1 비교 연구, '임상 설계' 눈여겨봐야

차세대 ALK억제제 간 1차 치료제 경쟁이 치열해지면서 개발사들은 크리조티닙과 1대 1 비교 연구를 부각하고 있다. 가장 먼저 알렉티닙이 1대 1 비교를 했고 3건의 연구(ALEX, J-ALEX(일본), ALESIA)가 있다. 알룬브릭은 ALTA-1L 연구, 롤라티닙은 크리조티닙과 비교 연구를 진행 중이며 CROWN 연구다.

현재 국내에서 1차 치료제로 승인된 알룬브릭과 알렉티닙 연구를 보면 진단 방법, 항암요법 진행, 중추신경계나 뇌전이 등 연구 설계가 비슷하다. 여기서 로스 캐미지 박사는 "임상이 어떻게 설계됐는지가 중요하다"고 했다. 크리조티닙 투여군에서 내성, 뇌전이 발생 시 실험군으로 전환(교차투여)을 허용했느냐 안 했느냐에 따라 의미를 달리 볼 수 있기 때문이다.

먼저 알룬브릭 ALTA-1과 알렉티닙 ALXE 임상은 기본적으로 동일한 결과를 나타냈다. PFS 결과도 큰 차이가 없었다. 독립평가위원회가 PFS 위험비를 평가한 결과 알렉티닙(0.5)과 알룬브릭(0.49)은 비슷했다. 연구자평가 위험비도 각각 0.43으로 동일했다. 2년 시점 PFS도 57%대 56%로 같았다. 실험군 mPFS는 알룬브릭 24개월, 알레티닙 25.7개월이었다. 연구자평가 PFS에서는 다소 달랐다. 알룬브릭 29.4개월, 알렉티닙 34.8개월이었다.

이같은 결과를 놓고 로스 캐미지 박사는 "두 치료제 모두 1차 표준치료제다. 신뢰 구간이 중복돼 사실상 두 결과가 동일하다. 알룬브릭 제조사는 앞부분에 있는 신뢰구간 중복을 강조할 것이고, 알렉티닙 제조사는 더 나은 결과를 보이는 마지막 부분을 강조할 것"이라고 설명했다. 크리조티닙 치료 이후 2차에서는 두 치료제 간 효과가 달라도 1차 치료제로써는 동일했다는 뜻이다.

하위집단 분석을 보면 기본적으로 뇌전이가 있던 환자의 ALTA-1L PFS 위험비는 0.24, ALEX는 0.37이었다. 이는 신뢰구간 중복으로 유의미하지 않다. 로스 캐미지 박사는 "위험비가 동일하면 뇌전이가 기본적으로 있었던 만큼 하위집단에서 더 좋지 않은 결과가 당연하다"고 했다.

OS 결과에서 교차투여에 따른 차이를 확인할 수 있었다. 알렉티닙 ALEX는 교차투여가 허용되지 않았지만 알룬브릭 ALTA-1L에서는 허용됐다. 교차투여가 연구 설계에서 중요한 이유는 환자가 원하거나 구할 수 있는 경우 다른 약제에 접근할 수 있고, 그 결과를 실제로 확인할 수 있기 때문이다. 로스 캐미지 박사는 "교차투여를 허용하지 않으면 결과 보다 약제 접근성을 확인하게 된다"고 말했다.

알렉티닙 ALEX 연구를 보면 OS는 통계적으로 유의미한 결과를 보였다. 2년 시점 OS는 알렉티닙이 72.5%, 크리조티닙 65.3%를 기록했다. 알룬브릭 ALTA-1L OS는 2년 시점에 76%, 크리조티닙은 74%였다. 알렉티닙과 알룬브릭은 72.5%와 76%로 큰 차이가 없다. 반면 크리조티닙 OS는 ALEX 연구 보다 ALTA-1L 에서 더 높다. 이같은 차이로 알룬브릭이 알렉티닙 보다 안 좋지 않냐고 할 수 있지만 그건 또 아니다라는 게 로스 캐미지 박사의 주장이다. 교차투여 허용 여부가 다르기 때문이다. 교차투여를 허용하면 크리조티닙 투여 중 질병이 진행되더라도 실험군으로 치료를 이어가 OS 수치를 올릴 수 있다. 알룬브릭 ALTA-1L은 중간에 교차투여가 됨으로써 크리조티닙군 OS를 높일 수 있었다. 1차나 2차 치료에서 알룬브릭이 크리조티닙 대비 유의미한 성과를 냈다는 의미다. 로스 캐미지 박사는 또 다른 근거로 알렉티닙에서 교차투여를 허용한 J-ALEX 연구를 들었다. J-ALEX에선 알렉티닙(mOS 미도달)과 크리조티닙(43.7개월) 간에 OS 차이가 없었다.

▶알룬브릭? 알렉티닙?...단 하나만 택하는 기준 "부가 요소"

여기서 질문을 하게 된다. 알룬브릭과 알렉티닙 모두 1차 표준치료제이고 효능도 유사한데 하나만 선택해야 한다면 어떤 것을 택해야 하냐는 것이다. 로스 캐미지 박사는 "ALK양성 NSCLC에 선택할 수 있는 치료 옵션이 다양해졌다. 이 경우 과거에 부차적으로 여겼던 요소가 선택 기준이 될 수 있다"고 말했다. 그는 "우리 목표는 전체 종양 관리 시간을 최대화하면서 부작용, 독성을 최소화하는 것이기 때문에 편의성, 안전성, 내약성 뿐만 아니라 환자나 의료서비스 부담 비용, PFS에 차이가 없다면 OS 기간 차이도 좋은 고려 요소"라고 말했다.

편의성을 보자면 알렉티닙은 하루 8캡슐을 복용한다. 알룬브릭은 식사와 관계없이 1일 1회 1정을, 롤라티닙은 1일 1정, 크리조티닙 1일 2정, 세리티닙 1일 3캡슐로 각기 다르다. 장기 복용 환자가 다른 약물을 복용 중이라면 약물 상호작용도 중요하다. 약가도 나라별로 다르다.

안전성과 내약성도 선택 요소다. 로스 캐미지 박사는 3등급 이상 이상반응이 기준이 될 수 있지만 모든 3등급 이상반응이 영향을 주는 건 아니라고 했다. 그는 "3등급 이상 혈액 이상반응은 환자에게 별다른 증상이 없는 반면 3등급 이상 설사는 누군가 생활에 지장을 줄 수 있고, 오히려 낮은 등급 독성이라도 수개월 혹은 1년간 복용한다면 문제가 될 수 있다. 예로 1등급 설사도 수 년간 지속한다면 큰 문제"라고 했다.

임상에서 복용량 감소율도 환자에게 상당히 유용한 기준이라고 했다. 다만, 실제 치료 상황에서 복용량 감소율을 봐야 한다고 강조했다. 로스 캐미지 박사가 정리한 차세대 ALK 억제제 부작용 정리 내용을 보면 알렉티닙 연구(ALEX, J-ALEX, ALESIA)에서 환자 불만이 가장 많았던 부작용은 감각장애, 근육통, 변비 ,피부 발진 등이었다. 전반적인 복용량 감소율은 20% 정도였다.

알룬브릭 ALTA-1L 연구에선 여러 부작용을 호소했지만 낮은 등급의 설사에 일부 불편을 나타냈다. 고혈압도 있었지만 대부분 환자가 알지 못했다. ALTA-1L 복용량 감소율은 29%였고 후속 발표에서는 38%로 늘었다. 복용량 감소율에 따른 내약성은 알룬브릭이 좋은 셈이다.

삶의 질 측면에서도 볼 필요가 있다. 알렉티닙은 ALEX 연구에서 크리조티닙과 비슷한 양상이었지만 연구 중반 이후 크리조티닙은 효과가 떨어졌다. ALTA-1L은 다른 데이터가 나왔다. 삶의 질이 저하되는 기간에서 크리조티닙이  알룬브릭 보다 낮은 양상을 보였는데 그 시점이 생각 보다 빨랐다. 시간이 지날수록 크리조티닙 독성은 누적된 반면 알룬브릭은 그렇지 않았다.

로스 캐미지 박사는 알룬브릭 처방 증량을 천천히 하는 것도 방법이라고 했다. 90mg으로 7일간 진행하기 보단 30, 60, 90mg을 각각 3일간 복용해도 효과는 우수하다는 주장이다.

그는 "한국에서 알룬브릭과 알렉티닙 중에 선택해야 한다면 어떻게 할 것이냐"며 "효능도 비슷하고 둘 다 표준치료제다. 복용 부담이나 복용 주기에서 하루 한 번이냐 두 번이냐 차이가 있고 둘 다 내약성도 우수하다. 알룬브릭은 임상에서 복용량 감소율이 높았어도 리얼월드는 그 보다 못했고, 삶의 질에선 크리조티닙 보다 나은 결과를 보였다"고 말했다.

▶3세대 롤라티닙 기대해도 될까?...부작용 문제 지적

로스 캐미지 박사는 "롤라티닙은 아직 한국에서 1차 치료제로 승인되지 않았지만 CROWN 연구에서 1차 치료 결과가 나타나 있다"며 또 다른 옵션으로 고민할 수 있다고 했다.

3세대 ALK양성 NSCLS 치료제인 롤라티닙의 CROWN 연구를 보면 PFS 위험비는 0.5가 아닌 0.28이다. 불확실성이 높은 이유에 대해 로스 캐미지 박사는 "알룬브릭 등 다른 치료제는 못하는 G1202R 변이에 작용할 수 있어서"라고 설명했다. 다만, 그는 크리조티닙 이후 치료 과정에서 문제는 아니다고 했다. 롤라티닙은 뇌전이 환자에서 위험비 0.2를 나타냈다. 신뢰구간이 중첩되긴 했지만 수치적으론 알룬브릭 ALTA-L1 보다 낮다. 로스 캐미지 박사는 "의아한 부분이다. 롤라티닙이 뇌전이 없는 환자의 뇌를 종양으로부터 보호할지도 모른다. 어찌됐든 CROWN 연구 PFS 위험비는 단연코 현존하는 치료제 중 가장 뛰어난 수치지만 신뢰구간이 다른 임상연구와 중첩되는 것도 사실"이라고 했다.

문제는 앞서 밝힌 ALK양성 NSCLC 치료제는 더 이상 효능만 따지지 않고 부가 요소도 고려해야 한다는 사실이다. 그런 측면에서 롤라티닙은 상당한 부작용을 갖고 있다.

롤라티닙 투여 환자 80% 환자가 콜레스테롤 수치로 추가 약물을 복용해야 한다. 환자 5명 중 1명은 심각한 체중 증가를 경험하고 50% 환자가 말초신경증, 부종 등과 함께 중추신경계 기능 문제를 겪었다. 혼동, 기억력, 환각, 시각 이상도 느꼈다. 복용량 감소율은 21%에 불과했다. 2차 치료에서 롤라티닙 처방 정보를 보면 50% 환자가 부작용을 겪는다. 문제는 시간이 지나도 개선되지 않는다는 점이다. 로스 캐미지 박사는 "복용량 관련이겠지만 상당수 환자에게 문제가 될 수 있다"고 했다.

CROWN 연구 데이터를 보면 롤라티닙과 크리조티닙은 삶의 질 저하 양상이 상당 부분 중첩돼 있다. 로스 캐미지 박사는 "효능에선 롤라티닙이 크리조티닙 보다 우수할지 모르지만 부작용도 만만치 않다는 걸 보여준다. 이로 인해 롤라티닙은 1차 치료 옵션으로 봐야하는지 논란이 있다"고 말했다.

결국 로스 캐미지 박사는 그는 "분명한 사실은 OS에 차이가 없다면 ALK양성 NSCLC가 장기 치료가 진행된다는 점을 고려할 때 독성이 강한 약제를 치료 시작 단계부터 사용할 필요가 없다"고 강조했다. 그는 "나에게 ALK 양성 폐암 관리는 환자의 전체 수명을 고려하는 것이고 적어도 10년 이상일 것이다. 1세대나 2세대 치료제는 이제 막 치료를 시작한 환자 수명에서 극히 일부만 차지할 뿐"이라고 말했다. 

이어 "어떤 약물이 더 낫다고 판단할 수도 있지만 순차적으로 사용하면서 독성이 강한 약물에 노출되는 기간을 줄이는 것 또한 고려할 수 있다. 나에게 관리란 새로운 세대의 치료제를 사용하는 것이고 병이 진행되면 분석해 다시 맞춤형 치료를 시행하는 것"이라고 말했다. 

그는 "ALK 변이가 나타나면 차세대 치료제를 사용하게 되고 MET 혹은 다른 2차 유발 요인을 발견하면 약물을 새롭게 추가하게 된다. 내성 변이 기전을 알 수 없거나 확인이 불가능하다면 새로운 ALK 억제제 작용 여부를 확인하거나 항암요법을 사용할 수 있다"고 덧붙였다.

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