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폐암 전문가 3인 "기대한다, ALK 신(新)치료제 알룬브릭"

[명의를만나다] 전북대병원 호흡기내과 박승용, 정재석, 최영훈 교수
다케다 알룬브릭, 초고속 급여 확대...ALK양성 치료 '신성' 주목

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  • 입력 2021.05.10 06:00
  • 수정 2022.08.26 19:02
  • 기자명 김민건 기자
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[팜뉴스=김민건 기자] ALK 양성 비소세포폐암(NSCLC) 치료에서 미충족 수요는 내성과 뇌전이다. 지난 2010년 화이자가 개발한 잴코리(크리조티닙)가 1세대 치료제로 많은 주목을 받았다. 그러나 잴코리는 복용환자에서 1년 내 내성이 발생했고 이중 40~50% 환자에서 암세포가 뇌로 전이되는 문제를 드러냈다. ALK 양성 환자에게 뇌전이는 곧 생명 단축을 의미했다. ALK 변이의 경우 다른 폐암보다 뇌전이 빈도가 높았기 때문에 생긴 문제였다.

ALK 표적치료제 선택은 환자에게 '사느냐, 죽느냐' 문제다. 1세대 잴코리 이후 2, 3세대 ALK 표적치료제가 내성과 뇌전이 효과를 목표로 개발된 이유가 여기에 있다. 

전북대병원 호흡기내과 박승용 교수는 "과거 4기 비소세포폐암 환자 평균 생존기간은 불과 약 1년으로 항암 치료를 진행해도 장기 생존을 기대하기 어려운 경우가 대부분이었다"며 "다행히 표적치료제 등장으로 4기 폐암 환자도 2기, 3기 환자 만큼 생존기간 연장이 가능해졌을 뿐만 아니라 이상반응도 크게 줄었다"고 말했다.

박 교수는 "표적치료제 사용 가능 여부가 폐암 치료의 중요한 관건이 됐다. 특히 ALK 양성 진행성 또는 전이성 비소세포폐암은 다양한 ALK 치료제 개발로 환자들의 치료 예후가 획기적으로 개선된 만큼 의료진도 많은 관심을 가지고 있다"고 말했다.

현 시점에서 중요한 점은 과학과 의료기술이 발전했어도 ALK 양성 치료에서 내성과 뇌전이는 여전한 난제라는 점이다.

이 가운데 지난 2018년 다케다제약 알룬브릭(브리가티닙)이 등장했다. 1차치료 적응증 확대 7개월 만인 올해 4월, 급여권에 들어오면서 ALK 변이를 치료해온 호흡기내과 전문가들 사이에서 알룬브릭이 화두가 됐다. 적절한 시기에 등장한 새로운 치료제. 내성과 뇌전이를 강력한 무기로 내세워 새로운 치료 옵션으로 떠올랐다. 폐암 전문가들은 어떤 약제를 사용하는 게 내성과 뇌전이 억제에 보다 효과적일지 고민할 수밖에 없다.

과연, 알룬브릭은 ALK 양성 비소세포폐암 환자에게 새로운 가치를 줄 수 있을까. 

팜뉴스는 최근 전북대병원 호흡기내과 박승용 교수(이하 박 교수), 정재석 교수(이하 정 교수), 최영훈 교수(이하 최 교수)와 화상·서면 인터뷰를 진행했다. 과거와 비교해 달라진 ALK 양성 비소세포폐암 환자 치료 트렌드와, 치료 환경이 발전함에 따라 최적화된 전략은 무엇인지 얘기를 나눴다.

ALK 양성 비소세포폐암(NSCLC)은 매년 발생하는 비소세포폐암 환자 약 3만명 중 변이 유전자를 가진 극소수 4~5%에서만 발병한다. 국내 전체 폐암 환자의 약 80~85%가 비소세포폐암인 점을 고려하면 약 1000명이 매해 ALK 변이를 진단받는 셈이다. ALK 변이 세포는 대표적인 발암성 유전 질환으로 연구가 계속되고 있다. 10여년이라는 짧은 시간 안에 3세대 치료제까지 출시됐다.

(왼쪽부터) 전북대병원 호흡기내과 정재석, 최영훈, 박승용 교수

 

▶올해 4월 1일부터 1차 처방에서도 알룬브릭 급여가 가능해졌다. 보건의료전문가로서 의견이 궁금하다. 실제 환자가 체감하는 혜택은 얼마나 될 것이라 생각하나

박 교수) "알룬브릭 1차치료 급여 확대 이전에는 뇌전이가 상당히 진행된 환자에서 처방하고 싶어도 사용할 수가 없어 치료 제한이 컸다. 이번에 급여가 확대돼 매우 기쁘다. 우선적으로 ALTA-1L 임상에서 확인한 여러 데이터 중 가장 고무적인 환자군인 뇌전이 동반 환자 1차치료에서 알룬브릭 처방을 고려해 볼 수 있게 됐다. 또한 복약 편의성이나 비용 측면에서도 알룬브릭이 다른 약제 대비 강점을 가지고 있어 1차 치료제로써 처방이 확대될 것으로 생각한다. 다만 알룬브릭 외에 현재 1차치료 옵션으로 사용하고 있는 약제에 적합한 환자군은 각 환자별 상황에 맞는 처방이 이루어질 것으로 본다."

▶국내 발생한 ALK 양성 비소세포폐암 특징과 난제는 무엇인가 

정 교수) "ALK 양성 비소세포폐암은 선암에서 높은 빈도로 발견된다는 전형적 형태가 있다. 다른 폐암보다 발생 연령대가 젊고 흡연과 낮은 연관성을 보인다는 점도 특징이다. 그렇기 때문에 증상 초기 단계에서 폐암이 아닌 다른 범주의 질환으로 의심해 검사를 진행하다 뒤늦게 진단하는 경우가 발생한다. 최근 지속적인 진단 방법 발전과 연구로 ALK 양성 진단 정확도와 빈도가 증가하고 있다."

최 교수) "EGFR 유전자 변이 폐암은 여성 환자 비율이 높은 반면, ALK 양성 폐암은 남녀 환자 비율이 비슷하게 나타나는 특징도 있다. 가장 큰 임상적 문제는 ALK 양성이 다른 폐암보다 뇌전이 발생 빈도가 높다는 점이다. 과거 연구 결과를 보면 ALK 양성 환자의 약 30%에서 진단 시 뇌전이가 확인됐다. 진단 2년 후에는 약 50%에서 전이가 확인돼 주요 난제로 꼽힌다. ALK 양성은 면역항암제 효과가 비교적 낮다는 점도 치료에 있어 제한점으로 작용하고 있다."

박승용 교수
박승용 교수

 

▶ALK치료제 개발로 과거와는 다르게 치료 트렌드와 전략에 많은 변화가 생겼을 것 같다

최 교수) "ALK 표적치료제 등장 이전과 비교하면 크리조티닙 도입 이후  치료 효과가 상당히 향상됐다. 다만, 크리조티닙의 중추신경계 투과율이 낮다. 환자 중 3분의 1에서 1년 이내 중추신경계 전이(뇌전이)가 발생하는 한계가 있었다. 그 이후 알룬브릭 등 차세대 치료제가 개발돼 크리조티닙 치료 후 2차 옵션으로 사용하면서 고전적인 항암 치료 대비 우수한 효과가 확인됐고 현재는 1차 치료 옵션으로 확대 사용 중이다."

정 교수) "ALK 종양 유전자는 다양한 암종에서 암 발생에 관여하는 것으로 지속 보고되는 대표적인 발암성 세포 유전자 변이 중 하나다. 폐암 영역에서는 ALK 종양 유전자 중요성이 2007년이 돼서야 보고되기 시작했고, 그 이후 2010년대 들어서야 최초의 ALK 표적치료제로 개발된 크리조티닙(1세대)이 등장해 ALK 표적치료제 사용을 권고하기 시작했다. 하지만 다른 표적치료제와 마찬가지로 크리조티닙도 치료 후 약 11개월 전후로 약제 내성이 발생했다. 이보다 진보된 ALK 표적치료제 필요성이 대두되기 시작한 이유다. 최근 직접 비교(head-to-head) 임상을 통해 크리조티닙보다 개선된 효과를 입증한 2, 3세대 ALK 표적치료제가 개발돼 미국종합암네트워크(NCCN, National Comprehensive Cancer Network) 가이드라인 등은 새로운 표적치료제를 1차 치료 옵션으로 권고하고 있다."

▶알룬브릭 같은 2세대 표적치료제 등장으로 다양한 치료 옵션이 가능해졌다. 그럼에도 미충족 수요(unmet needs)가 여전한 이유는 무엇 때문인가

박 교수) "1세대 ALK 표적치료제인 크리조티닙은 뇌전이 발생 환자에서는 효과가 높지 않은 편이기에 해당 환자군을 대상으로 어떤 약제를 사용하는 것이 보다 효과적일지가 현재 중요한 화두 중 하나다. 또한 1세대 표적치료제로 치료받은 후에 질환이 진행됐거나 이상반응이 발생한 경우, 어떤 후속 약제를 선택해야 하는지 명확한 가이드라인이 없기에 관련 논의가 추가로 필요하다."

최영훈 교수
최영훈 교수

▶과거 대부분 환자가 1차 치료를 크리조티닙으로 진행했다. 재발한 경우 차후 치료 옵션을 선택할 때 중점적으로 고려하는 부분은 무엇인가. 또 ALK 치료 환경에서 그런 요소들이 중요한 이유가 궁금하다

박 교수) "크리조티닙 1차 치료에 실패한 재발 환자 대상으로 2차 치료 옵션을 선택할 때는 ‘뇌전이 여부’와 ‘복약 편의성’을 가장 중요하게 고려한다. 2세대 표적치료제간 임상 데이터를 직접 비교할 수 없지만, 가장 최근에 출시된 알룬브릭이 크리조티닙 대비 뇌전이 환자에서 효과가 뛰어난 것으로 나타났고 치료 초기부터 우수한 효과가 확인됐다. 이에 종양 크기가 크거나 다발성 전이가 발생해 종양부하(Tumor Burden)가 큰 환자에서 알룬브릭이 다른 약제보다 더욱 효과적일 것이라는 의견이다.

복약 편의성 측면에서도 다른 2세대 표적치료제는 1일 2회, 총 8캡슐을 복용하는 반면, 알룬브릭은 하루 1정을 한 번만 복용하면돼 복약 편의성이 굉장히 높다. 특히 폐암에서 대체로 비중이 높은 고령 환자가 매일 아침, 저녁으로 약을 제때 빠짐없이 복용하기란 쉽지 않다. 그만큼 환자 입장에서 알룬브릭 복약 편의성은 큰 강점 중 하나다."

정 교수) "알룬브릭은 기존 ALK 양성 비소세포성폐암 치료의 대표적 난제로 꼽혔던 뇌전이 환자에서 알룬브릭이 다른 치료 옵션보다 우수한 효과를 확인한 만큼 새로운 치료 옵션으로써 기대가 높은 상황이다.

알룬브릭은 크리조티닙 치료 후 질병이 진행된 환자를 대상으로 진행한 ALTA-2L 임상에서 16.7개월이라는 우수한 무진행생존기간 중앙값(mPFS)을 보였다. 직접 비교는 아니지만 기존에 등장했던 2세대 표적치료제 임상 데이터와 비교했을 때 월등한 결과다. 

또한 적응증을 확대해 1차 치료제로써 알룬브릭 임상적 유효성과 안전성 프로파일을 평가한 ALTA-1L 임상 2차 중간 분석 결과도 있다. 크리조티닙 투여군 대비 알룬브릭이 질환 진행 또는 사망 위험을 약 51% 개선했다. 특히 뇌전이 환자에서 알룬브릭 투여군은 두개내 객관적 반응률(iORR)이 78%로 크리조티닙 투여군의 26%보다 높게 나타났다. 이뿐만 아니라 두개내 질환 진행 또는 사망 위험을 약 69% 낮춘 것으로 나타났다.

최 교수) "ALK 변이 치료에 있어 가장 중점적으로 고려할 사항은 혈액-뇌 장벽(Blood-Brain Barrier)을 통과해 뇌전이 예방과 치료에 효과적이냐는 점이다. 과거 약제는 치료 1년 이내에 재발이 발생하고 40~50% 환자에서 뇌전이가 발생하는 점이 가장 큰 한계로 지적됐다. 뇌전이가 발생하면 치료가 어려울 뿐만 아니라 환자들의 삶의 질이 현저히 감소해 향후 항암치료를 유지하기 어렵다는 문제에 자주 직면한다. 

이러한 미충족 치료 수요가 존재하는 상황에서 알룬브릭이 기저상태에서 측정 가능한 뇌전이 환자군을 대상으로 크리조티닙 대비 우수한 두개내 반응률과 다른 2세대 ALK 표적지료제와 달리 치료 초기부터 뇌전이 환자에서 유의미한 효과가 나타난 점은 높은 평가를 받는다.

또한 ALK 변이는 면역항암제 반응이 낮기 때문에 ALK 표적치료제 내성이 발생하면 이후 선택할 수 있는 항암제 범위가 다른 폐암에 비해 제한적일 수밖에 없다. 따라서 1차 치료 옵션 반응률과 효과 지속 기간이 매우 중요하다. 알룬브릭이 크리조티닙보다 2~3배 긴 mPFS를 달성했다는 점은 매우 고무적으로 평가한다." 

정 교수) "최근 해외 한 연구 보고에 따르면 4기 ALK 환자의 전체생존기간 중앙값(median OS)이 80개월 이상으로 나타났다. 이는 치료 시작 시점으로부터 약 6.8년 이후에도 환자의 50%가 여전히 생존해 있다는 것을 의미하는 결과다. 다른 일반 비소세포폐암 환자와 비교했을 때 표적치료 치료 반응과 예후가 ALK 변이에서 월등하게 좋다는 것을 반증한다. 따라서 폐암 진단 시 ALK 양성 유무를 적극적으로 확인해야 한다. 효과적인 ALK 표적 치료제를 중단하지 않고 꾸준히 투여해 약제 순응도를 장기간 유지하는 것이 치료 전략에서 무엇보다 중요함을 시사한다.

상당히 오랜 기간 병마와 싸워야 하는 ALK 변이 환자들에게 있어 복약 편의성이 높고 전반적 건강상태, 삶의 질 개선 효과를 확인한 유일한 치료제다. 다른 약제와 명확히 차별되는 강점이고 의료진에게도 처방 과정에서 치료 효과와 함께 고려할 수밖에 없는 요소다."

▶알룬브릭이 왜 주목받는지 알겠다. 하지만, 알룬브릭과 알렉티닙 간 용법용량 차이가 크다. 이 부분이 치료 효과나 질환 관리에도 영향을 미칠 것 같다

박 교수) "폐암 질환 특성상 고령 환자 비율이 높다. 고령 환자일수록 다양한 기저 질환을 동반한 경우가 대다수다. 다른 약제를 함께 복용하는 환자가 많기에 복약 편의성은 중요한 고려 요소 중 하나다. 약물 간 상호작용까지 고려한다면 약제를 보다 적게 복용하는 것이 편리하다."

▶임상연구 데이터에서 보여준 결과와 비교해 처방 현장에서 알룬브릭에 더 기대하는 점이 있을 것도 같다

정 교수) "실질적으로 직접비교(head-to-head) 임상시험이 아니라면 다양한 약제 간 효과를 직접적으로 비교하기 어렵다. 또한 현재 시행하는 대부분 임상 연구는 약제의 정확한 효과 평가를 위해 예측 불가능한 변수들을 획일적으로 통제하기 때문에 실제 진료 현장과 비교했을 때 간극이 존재할 수밖에 없다. 

따라서 임상 데이터 평가 시 각각 세부적인 연구에서 리얼월드(Real-World)를 얼마나 반영했으며, 진료 현장에서 실제 결정을 내리는데 얼마나 도움을 줄 수 있는지 등의 요소를 고려하는게 중요하다. 이런 면에서 알룬브릭은 기존 다른 연구들과 달리 현실을 반영해 리얼월드에 가까운 항목 설정으로 ALTA-1L 임상을 진행했다. 우선 1차 평가변수를 맹검독립평가위원회(Blinded Independent Review Committee, BIRC)가 평가한 mPFS로 설정함으로써 연구자에 의한 평가로 비교적 관대한 연구 결과로 이어질 수 있는 환경을 최대한 배제했다.

이 뿐만 아니다. 실제 진료현장에서는 ALK 변이 확인에 소요되는 시간과 장비 제한 등을 이유로 ALK 검사 결과를 확인하기에 앞서 표준항암화학요법 치료를 먼저 시행하는 경우가 있다. ALTA-1L 연구는 이런 상황을 반영해 이전에 항암화학요법을 진행한 환자도 임상에 참여할 수 있도록 설계했다. 이는 기존에 허가된 2세대 표적치료제 임상과 비교했을 때 큰 차이점이다. 

또한 임상연구 설계를 초기부터 체내와 별개로 뇌병변에서도 결과를 평가해 두개내 객관적 반응률과 두개내 질환 진행 또는 사망 위험 감소율을 정확히 평가했다. 그 결과 기존 치료제 1차 치료 관련 임상 연구와 달리 치료 당시에 뇌전이 병변을 가지고 있던 환자군 아형에서 투여 초기부터 우수한 효과가 나타나는 점을 확인할 수 있었다. 

추가 분석을 통해 전반적 건강상태나 삶의 질 개선 효과를 확인한 만큼 장기간 치료 과정을 계획해야 하는 4기 ALK 변이 환자에서 1차 치료에 알룬브릭 역할이 무척 클 것으로 기대한다."

정재석 교수
정재석 교수

▶현재 국내 시장에 출시된 ALK 표적치료제 모두 1차 급여가 가능하다. 향후 1차 처방 시장 변화를 어떻게 예상하나, 이 가운데 알룬브릭이 어떤 가치를 보일지 궁금하다

정 교수) "4기 ALK 변이 1차 치료에 알룬브릭 효과가 임상을 통해 여실히 확인된 만큼 이번 급여 확대를 계기로 실질적인 치료 적용이 가능하게 돼 무척 바람직하다고 생각한다. 기존 치료 옵션 대비 다방면으로 강점을 가지고 있는 알룬브릭이 독자적인 처방 영역을 충분히 확보할 수 있을 것이라고 생각한다.

ALK 변이 환자 치료를 담당하는 의료진으로서 개별 환자의 세부 사항에 맞춰 약제 효과 뿐만 아니라 이상반응 종류와 빈도 등을 종합적으로 고려한 약제를 적절히 선택하는 것이 바람직하다고 생각한다. 이를 위해 실제 진료 현장을 잘 반영한 연구 결과를 선별해 환자 진료에 효율적으로 적용할 계획이다."

최 교수) "모든 ALK 변이 표적치료 진행 시 생존기간과 두개내 전이 빈도를 중요하게 고려해야 한다. 즉, 약동학적으로 두개내 치료 효과가 우수해야 하며 장기간 치료에 따른 이상반응 빈도와 삶의 질 개선 효과를 모두 고려해 약제를 선택해야 한다. 현재까지 개발된 약제 중 알룬브릭이 약력학, 약동학적 측면에서 상대적으로 치료 효과가 우수하고 삶의 질 개선에 유리하다는 점에서 강점을 가지고 있다. 다만, 여러 표적항암제에서 발생할 수 있는 이상반응 종류와 빈도는 서로 조금씩 다르다. 장기 투약될 가능성이 높은 만큼 실제 임상 환경에서 장기간 이상반응 데이터도 중요하게 고려해야 한다."

▶마지막으로 ALK 변이 환자나 의료진에게 강조하고 싶은 얘기를 전해달라

박 교수) "이번 알룬브릭 급여 확대를 계기로 뇌전이가 있는 ALK 변이 환자 1차 치료에 사용할 수 있는 효과적인 치료 옵션이 추가됐다는 점이 가장 의의가 크다. 환자 복약 편의성을 개선했다는 점도 고무적이다. 이번 급여 확대 이후 진료 현장에서 알룬브릭 처방 경험이 쌓이면 효과나 안전성 면에서 추가 논의를 진행할 수 있을 것으로 기대한다.

최근 ALK 변이 뿐만 아니라 다른 유전자 변이 폐암 영역에서도 새로운 표적항암제, 면역항암제 등이 잇따라 개발돼 치료 옵션 폭이 더욱 넓어지고 있다. 폐암 치료 환경이 지속 개선되는 만큼 환자도 희망을 잃지 않고 의료진과 함께 치료에 전념했으면 한다."

최 교수) "ALK 변이는 상대적으로 젊은 연령에서 진단되는 만큼 장기간 치료를 고려한 질환 관리가 중요하다. 표적치료에 비교적 잘 반응하지만 각각 치료제별로 특이적인 이상반응이 발생하고 적절히 조절되지 않았을 때 치료 순응도 감소나 삶의 질의 현저한 저하로 이어지는 만큼 이상반응 증상에 대해 조기 인지와 적절한 치료도 중요하다."

정 교수) "여러 임상 연구를 통해 ALK 표적치료제 효과가 뚜렷한 만큼 환자도 끝까지 희망의 끈을 놓지 않고 치료에 임했으면 한다. 의료진으로서 환자 치료에 도움이 될 수 있는 사항을 지속적으로 확인해 적용할 수 있도록 노력할 것이다. 향후 치료제로 개발 가능한 표적을 발굴하는 연구에도 적극 참여하고 싶다."
 

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