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알츠하이머병 치료 약물 개발 현황

알츠하이머병 약물 임상시험 전체 (1 상~3 상) 소요 기간 평균 8 년
다른 약물에 비해 시간 오래 걸리고 비용 더 드는 반면 약물 개발 성공률 낮아

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  • 입력 2022.07.22 06:10
  • 기자명 이석훈 기자
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알츠하이머병은 오랜 기간 동안 복합적인 요인들이 작용하여 생긴다. 아주 드물게 유전적인 이유로 걸리는 경우를 제외하고, 알츠하이머병은 여러 가지 원인에 의한 신경의 손상이 축적되어 나이가 들어서 발병한다. 알츠하이머병 약물 개발은 병이 발발하는 과정을 파악하여, 병과 관련된 바이오마커들을 공략하는 방식을 취한다. 

사진. 성은아 박사
사진. 성은아 박사

알츠하이머병의 원인으로서 베타아밀로이드가 가장 일찍 지목되었다. 알츠하이머병 약물 개발은 오랫동안 뇌의 베타아밀로이드를 제거하거나 감소시키는 약물들이 중심이 되어 왔으나, 약물들이 병의 진행을 억제하는 유효성을 입증하지 못하고 임상시험에서 줄곧 실패했다. 베타아밀로이드를 타겟으로 하는 약물에 대한 임상시험은 2019 년을 기점으로 급감했다.

임상시험을 수행 중인 약물의 숫자로만 판단하면, 베타아밀로이드 가설은 추진력을 상실한 것처럼 보인다. 하지만, 제약회사와 바이오텍의 전임상 단계의 파이프라인을 분석한 자료에 따르면, 베타아밀로이드를 타겟으로 하는 약물 개발은 여전히 많으며, 세포 치료제나 유전자 치료제 등 혁신적인 방법도 시도된다. 약물 개발의 가설이 문제가 아니라, 접근 방식에 문제가 있다고 보는 것이다. 임상시험 단계의 약물은 베타아밀로이드 항체가 주종이나, 전임상 단계의 약물들은 베터아밀로이드 생성과 침착의 과정을 다양한 방법으로 공략하는 저분자 화합물들이 주종이다. 

타우 가설은 베타아밀로이드 가설과 함께 알츠하이머병의 원인 가설의 양대 축을 이룬다. 타우는 신경세포의 골격을 유지하는 단백질 중의 하나인데, 어떤 계기로 타우가 변형이 되어서 엉키면 신경이 손상되고 알츠하이머병이 유발된다고 본다. 알츠하이머병이 진행되면서 타우의 변형도 심해지고 뇌의 전반으로 퍼져 나간다.

기능성뇌영상 촬영을 할 때, 환자의 뇌의 활동성에서 이상을 보이는 영역과 타우의 변형이 관찰되는 양상이 유사하며, 베타아밀로이드 침착의 양상과는 차이를 보인다는 점에서, 뇌신경의 손상과 직접 관계가 있는 것은 베타아밀로이드의 침착이 아니라 타우의 변형이라고 본다. 타우를 타겟으로 하는 약물 개발은 꾸준히 계속되어 왔으며, 특히 전임상 단계에서 비중이 커지고 있다.

타우는 원칙적으로 신경세포 내에 존재하지만, 변형된 타우는 세포 바깥으로 유출되어 다른 신경세포로 전파된다. 타우의 변형이나 응집을 막는 저분자 화합물 외에도, 세포 바깥의 타우에 작용하여 신경을 손상시키는 원인 물질이 다른 신경세포로 퍼져 나가는 과정을 방지하는 항체가 개발 중이다. 

신경전달 기전과 관련된 약물 개발도 꾸준하다. 콜린 신경의 손상이 알츠하이머병의 발병과 관련이 있다는 콜린 가설에 근거해서 도네페질, 갈란타민, 리바스티그민들이 개발된 지 20 년이 넘었다. 이들은 신경전달물질 아세틸콜린의 분해를 억제해서 신경에서 아세틸콜린의 공급을 원활하게 함으로써 병의 증상을 완화한다. 알츠하이머병 환자들의 기억력 장애는 뇌의 해마체라고 하는 부분의 글루타민 신경의 손상과 관련이 있다.

증상 완화제로 사용되는 메만틴은 글루타민 신경계에 작용하는 약물이다. 그 외에 다양한 신경계에 작용하여 신경전달을 조절하는 약물들 몇 가지가 현재 임상 3 상 단계에 있다. 신경세포의 신호전달 및 신경 보호 과정에 관련된 약물 개발도 이루어지고 있는데, 대부분 저분자 화합물들이다. 유전자 치료제 (뇌신경조절물질 BDNF) 개발이 임상시험 단계에 있다. 

뇌에서의 염증이 알츠하이머병을 유발한다는 염증 가설에 근거하여, 염증 관련 약물 개발은 임상시험 단계와 전임상 단계에서 모두 비중이 커지고 있다. 아스피린을 비롯해서 항염증제를 투여하는 사람들이 알츠하이머병에 덜 걸린다는 역학조사 발표들이 있었으나, 조사의 방법이나 해석에서 오류가 있거나 객관적이지 못하여, 조사의 결과에 타당성이 부족하다고 평가된다.

또한 나프록센, 샐레콕시브 (셀레브렉스) 등을 비롯해서 항염증제가 알츠하이머병을 예방하는 효과가 있는가를 보기 위한 임상시험도 여러 차례 수행되었으나, 어느 약물도 효과를 입증하지 못했다. 하지만, 최근 알츠하이머병과 관련이 있는 유전자의 분석 결과, 염증 반응과 관련되거나 뇌의 면역세포의 작용과 관련된 바이오마커들이 발굴되었다.

이들을 타겟으로 하는 알츠하이머병 약물 개발이 진행 중이다. 특히 CD33 항체는 안전성을 보는 임상시험을 마쳤으나 이후 개발이 진행되지 않고 있으며, TREM2 항체는 임상 2 상 단계에 있다. 그 외애도, 뇌의 면역세포의 신호전달에 작용하거나 염증 반응에 관계하는 약물들이 임상시험 중이다.

나이가 들어서 걸리는 알츠하이머병과 관련된 유전자 변이 중에서 가장 높은 빈도로 나타나는 것은 APOE4 이다. APOE는 지단백질로서 콜레스테롤 대사와 운반에 관여하는데, 대략 15 %의 사람들이 APOE 유전자 중에서 APOE4 형을 가진다. APOE4 형은 알츠아이머병에 걸리는 위험요소가 된다.

APOE4 유전자가 알츠하이머병과 관련이 있음은 이미 30 년 전부터 알려져 왔는데도, 놀랍게도 지질 대사 및 APOE4를 타겟으로 하는 약물 개발은 임상 단계와 전임상 단계 모두 미미하다. 하지만, 이들을 타겟으로 하는 약물 개발이 최근 염증 경로에서의 역할과 관련하여 다시 주목을 받기 시작했다.

베타아밀로이드 유전자 (APP)나 그 생성에 관계하는 단백질 유전자 (PS1, PS2)에 특정 변이가 있는 사람들은 거의 모두 비교적 젊은 나이에 알츠하이머병에 걸린다. 하지만 이런 경우는 매우 드물다. 대부분의 알츠하이머병은 나이가 들면서 불분명하고 복합적인 원인에 의해 걸리는데, 병에 걸린 사람들과 병에 걸리지 않은 사람들을 비교해서, 알츠하이머병의 위험도를 높이는 유전자 변이를 찾으려는 시도들이 있었다.

APOE4 도 이와 같은 맥락에서 생각할 수 있다. 이들 유전자에 변이가 있다고 해서 반드시 병에 걸리는 것은 아니지만, 병에 걸릴 확률이 다른 사람보다 높다. 유전자 분석을 통해서, 신경 보호, 신경전달, 지질 대사, 뇌신경계의 염증 반응, 세포의 표면 물자의 공급을 관리하는 기능, 세포 내에서 물질을 분해 제거하는 기능 등과 관련된 유전자들이 알츠하이머병과 관련된 바이오마커로 발굴되었다. 이러한 정보에 근거한 약물 개발은 CD33와 TREM2를 제외하고는 대부분의 경우 아직 전임상 단계에 있다. 

알츠하이머병 약물 개발의 기전은 다양해지고 있다. 약물의 형태는 저분자 화합물이나 항체와 같이 전통적인 방식이 대부분이지만, 유전자 치료제나 세포 치료제도 개발 중이며, 몇 가지는 이미 임상 1 상 또는 2 상 중에 있다. 알츠하이머병 약물 개발은 성공률이 매우 낮다. 임상시험 전체 (1 상~3 상) 소요 기간은 평균 8 년으로, 다른 약물에 비해 오래 걸리며 비용도 더 든다고 알려져 있다.

도네페질, 갈란타민, 리바스티그민, 메만틴이 승인이 된 후 20 년 동안 단 2 개의 약물만이 알츠하이머병 신약으로 승인받았다. 해조류 추출물이며 다당체 (당분)가 주성분인 GV-971이 2019 년 중국에서, 베타아밀로이드 항체 아두카누맙 (아두헬름)이 2021 년 미국에서 허가를 받았다. 두 약물 모두 유효성의 면에서 논란이 많다. 

미국 FDA의 승인을 받으려는 베타아밀로이드 항체 약물들이 있다. 임상 2 상을 마친 레카네맙 (에자이/ 바이오젠), 도나네맙 (일라이 릴리), 간테네루맙 (로슈)이 아두카누맙의 모범을 따라 가속승인을 받으려고 했다가, 노령층의 의료보험을 관리하는 의료보험공단이 베타아밀로이드 항체에 대하여 유효성의 입증에 근거하여 보험 혜택을 주겠다고 함으로써, 승인 신청 단계에서 주춤한 상태이다.

유효성의 증명이 없이 가속승인을 받아 봐야 보험 혜택을 받지 못하고, 비싼 가격의 약을 자비로 투여 받을 수 있는 환자들은 소수에 불과할 테니, 제약회사로서는 약물 승인의 실익이 없다. 아두카누맙은 같은 이유로 상업적 성공의 가능성이 희박하여 불과 1 년 만에 시장에서 퇴출 중이다. 바이오젠은 아두카누맙의 실패를 반면교사로 삼아, 가속승인을 이미 신청하여 심사를 앞두고 있는 레카네맙의 홍보에 공을 들이고 있다.

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