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"KRAS 폐암 변이 진단·분석, 누가 하느냐가 아니라 어떻게 하는지가 중요"

[명의를 만나다] 40년 만에 허가된 신약 루마크라스, KRAS G12C 변이표적
동반진단 시약 '테라스크린 케이라스' 사용 시 ORR, PFS, OS 더 높아

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  • 입력 2022.07.15 06:00
  • 수정 2022.08.02 16:31
  • 기자명 김민건 기자
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[팜뉴스=김민건 기자] 앞으로 비소세포폐암(non-small cell lung cancer, NSCLC) 표적 치료는 바늘 가는데 실이 가듯이 '표적치료제-동반진단 검사' 환경이 필수적이고 보편화될 전망이다. 이러한 변화는 수많은 유전자 변이와 하위 유형이 발견됨에 따라 검사법에 기반한 치료가 환자의 생존기간에 큰 영향을 미치게 되면서다.

동반진단은 유전자 변이 표적을 찾아, 정확한 치료제를 선택하고, 적절한 시점에 항암 치료를 시작하도록 돕는다.  치료 시기가 매우 중요한 폐암 환자에게 어떤 치료제를 쓸 것인지 정확한 진단을 내려줄 수 있다.

지난 40년간 항암제가 개발되지 못 했던 KRAS 종양 변이가 대표적이다. 이전까지 전체 비소세포폐암 환자 약 25%에서 나타날 정도지만 병을 알고도 고치지 못 하는 분야였다. 올해 국내 허가를 받은 폐암 표적 신약 '루마크라스(소토라십)'로  KRAS 변이 대응이 가능해졌다. KRAS 종양 변이 하위 유형인 'G12C'를 표적해 기존 치료에 내성이 생기거나 낮은 생존율을 보이는 상황을 개선할 수 있다. 

루마크라스가 효과를 제대로 내기 위해선 빠르고 정확한 유전 변이 진단이 우선된다. 이를 가능케 한 것이 지난 4월 식품의약품안전처 허가를 받은 동반진단 유전자 검사 시약 'therascreen KRAS RGQ PCR Kit(therascreen KRAS Kit, 이하, 테라스크린 케이라스 시약)'이다. 동반진단이란 말은 신약 개발 과정부터 유전 변이 검출에 사용함으로써 치료제 효능과 예후 예측이 가능하며, 그 결과를 신뢰할 수 있는 최상위 제품에만 붙인다.

실제, 테라스크린 케이라스 시약을 루마크라스 임상에서 사용한 결과 KRAS G12C 유전 변이 동반 환자의 객관적 반응률(ORR), 무진행 생존기간(PFS), 전체 생존기간(OS) 모두 유전 변이가 없는 환자와 비교해 높게 나타났다. 

동반진단은 누가 분석하냐에 따라 진단 결과가 달라질 수 있는 만큼 테라스크린 케이라스 시약은 이같은 휴먼에러를 최소화 시킨 제품이다.

이에 대해 최근 팜뉴스와 인터뷰를 가진 최윤라 삼성서울병원 병리과 교수는 돌솥밥과 즉석밥을 비유해가면서 유전자 변이 진단·분석에서 인간의 실수를 줄이는 노력이 왜 필요한지 강조했다. 그는 분자병리, 골연부조직 병리, 유방병리 등을 담당하는 유전자 변이 진단·분석 전문가다. 

최 교수는 국내 KRAS 종양 유전 변이 진단 현실을 얘기하며 "여러 유전자를 한꺼번에 동반진단하는 요구가 늘어나면서 분석이 복잡해지고 있다. 휴먼에러를 줄이려는 노력을 기울인 제품이 사회적 가치를 인정받는 사회가 되는 것처럼 폐암 표적치료 분야에서도 인간의 실수를 줄이는 분석·진단이 중요해질 것"이라고 말했다. 

팜뉴스는 최 교수와 인터뷰를 통해 동반진단 검사 시약과 표적치료제 신약 등장이 폐암 변이 표적치료 환경을 바꿀 것이란 확신을 느낄 수 있었다.  

최윤라 삼성서울병원 교수
최윤라 삼성서울병원 교수

▶테라스크린 케이라스 시약은 정확히 어떤 제품이며, KRAS 유전자 변이에서 무엇을 진단할 때 사용하나요

"테라스크린 케이라스 시약은 KRAS G12C 유전자 변이를 표적하는 치료제인 루마크라스(sotorasib)가 새로 개발돼 해당 유전 변이가 있는 환자를 확인하기 위해 사용한다.

KRAS 유전자 변이가 있으면 암이 발생한다는 것은 수십 년 전부터 알려져 있었다. 폐암 뿐만 아니라 대장암·췌장암·난소암 등 다양한 암종에서 나타난다. 

KRAS는 NRAS, HRAS 등 'RAS군(family)' 중 하나이고, 특히 KRAS는 EGFR, HER2와 같이 암을 만드는 매우 강력한 유전자 중 하나다. 많은 제약사들이 치료제를 만들고 싶어했으나 실패해 난공불락의 영역이라고 생각됐다. 루마크라스가 더욱 흥미로운 이유가 극복하지 못할 것 같던 영역에서 나온 치료제이기 때문이다.

KRAS 유전자 변이를 타깃하는 치료제는 처음이기 때문에 환자 분들도 생소할 수 있다. EGFR, HER2 등 유전자 변이에 대해 들어봤을텐데, KRAS 유전자 변이와 같은 개념이라고 보면 된다. 유방암 환자는 HER2 유전 변이를 타깃하는 약제를 많이 알고, 폐암 환자도 EGFR 유전 변이를 알고 있을 것이다. 여기에 KRAS라는 새로운 타깃이 밝혀진 것이다."

▶왜 KRAS G12C 유전자 변이라고 표현하나요

"KRAS G12C 유전자 변이라고 표기하는 것은 이 치료제가 KRAS 유전자 변이 중에서도 G12C에만 쓸 수 있기 때문이다. KRAS G12C 유전자 변이는 KRAS 유전자의 12번 코돈(codon)에서 '글라이신(glycine)이 시스테인(cysteine)'으로 변이돼 성장 신호 전달에 문제가 생기고, 암세포 성장을 촉진한다. 즉, 12번째 아미노산에서 발생한 변화에만 루마크라스를 사용할 수 있다. KRAS 유전자 변이를 공략하는 치료제를 만드는 것은 매우 어렵다. 엄청난 시도 끝에 G12C 표적치료제를 개발한 것이다. 다른 유전자 변이 치료제를 개발하려는 노력도 이어지고 있어 언젠가는 13C, 13D, 12D 등 치료제도 개발될 것이다."

▶올해 5월 '테라스크린 케이라스 시약'이 국내 처음으로 비소세포폐암 환자의 KRAS G12C 변이 확인을 통한 루마크라스 투여 대상 선별' 목적으로 신의료기술로 고시됐습니다. 흔히, 동반진단 검사라고 부르는데요, 어떤 의미인가요

"정확한 진단 제품 중 가장 높은 수위에 있는 것에 '동반진단(companion diagnostics)' 이름을 붙인다. 유전자 변이가 예상되는 환자에게 치료제를 썼을 때 효과가 있을 것으로 예측되고, 실제 임상 연구에서 생명 연장 혜택 등이 확인된 것을 말한다. 그래서 해당 치료제에 한해 동반진단을 써도 된다고 허가를 내 준 것이다. 

다시 말해, 동반진단으로 허가받은 제품은 해당 약물과 동일한 임상시험 과정을 거쳤고, 그 진단 제품을 통해 치료제에 대한 반응(response)을 정확하게 대변해줄 수 있다는 의미다.

KRAS 유전자 변이를 검사하는 다른 방법이 있을 수 있지만, 실질적으로  KRAS 유전자 변이를 검출했을 때 효과가 있는지 아닌지 확인이 되지 않았다. 단순히 변이 유무만 확인하는 개념일 것이다. 

따라서 테라스크린 케이라스 시약으로 동반진단 검사 허가를 받았다는 것은 단순히 진단이 아닌, KRAS G12C 표적 치료제를 처방하기 위한 '동반진단'으로 허가받은 것이고, 다른 검사법은 동반진단으로 쓸 수 없다는 이야기다."

▶동반진단 개념이 쉽게 와닿지 않는데요, 좀더 쉽게 설명하면 어떻게 말할 수 있을까요

"동반진단 개념을 설명할 때 많이 쓰는 표현이 '돌솥밥'과 '즉석밥'이다. 진단은 돌솥밥처럼 해도 되고, 즉석밥처럼 해도 된다. 집에서 하는 돌솥밥과 즉석밥의 가장 큰 차이는 무엇일까. 사실, 맛은 돌솥밥을 잘 만드는 사람이 만들면 더 맛있다. 여러 변형도 가능할 것이다. 

KRAS 유전자 변이를 검사할 수 있는 방법은 테라스크린 케이라스 시약 외에도 많다. 즉, 돌솥밥 개념 같은 검사법이 많다는 이야기다.

문제는 모든 사람들이 훌륭한 요리사는 아니라는 점이다. 즉석밥은 누가 조리하든 동일한 품질의 밥이 만들어지지만 돌솥밥은 요리 실력이 좋은 사람이 만들어야 맛이 좋다. 밥을 잘 못하는 사람도 어느 기준 이상의 검증된 결과값을 내기 위해 만들어 놓은 방법이 테라스크린 케이라스 시약이다. 

표적치료제 등장으로 정확한 진단이 이전보다 중요해졌고, 약물을 처방하는데 있어 정확하게 진단할 수 있는 제품의 중요성 또한 더욱 커졌다. 시대가 변화하면서 많은 치료제가 나왔고, 진단 과정에서 발생하는 작은 오류가 환자는 물론, 사회·보건 경제에 미치는 영향이 이전보다 굉장히 커졌다.

그런 의미에서 테라스크린 케이라스 시약은 이러한 절차를 밟은 동반진단이라는데 있다. 다만, 동반진단이 가장 좋은 방법이라는 의미나 가장 최고의 성능을 낸다는 뜻은 아니다. 규제 아래 사회에서 동반진단이 가치와 의미는 누가 해도 어느 정도 이상은 믿을 수 있는 결과가 나온다는 것이고, 검증되었다는 점이다."

therascreen KRAS Kit
therascreen KRAS Kit

▶테라스크린 케이라스 시약은 PCR 검사법인데, 많은 사람들이 NGS 검사법도 궁금해 합니다. PCR과 NGS의 차이점은 무엇인가요

"현재 국내에서 많이 하는 차세대 염기서열 분석(Next Generation Sequencing, NGS)이 돌솥밥 같은 개념이다. NGS는 유전자를 몇 십 개에서 몇 백 개까지 한번에 하는 검사다. 검사 과정이 굉장히 복잡하고 시간도 오래 걸리기 때문에 인적 과실이 발생할 수 있는 선택지가 많다. 

예를 들어 KRAS 유전자 변이 한 가지만 검사한다면 매우 단순한데, NGS는 여러 단계를 거쳐야 결과가 나오기 때문에 각 단계마다 오류가 발생할 가능성이 있다. 이러한 오류를 잘 컨트롤하는 기관에서 나온 결과와 그렇지 않은 경우 신뢰도의 차이가 발생할 것이다."

▶NGS가 돌솥밥이고, 테라스크린 케이라스 시약을 통한 동반진단이 일정한 결과를 내는 즉석밥이라면 병리학자 개개인 실력차와 상관 없이 표준화된 결과값을 낸다는 말인가요

"그렇다. 굉장히 중요한 포인트다. 예로, 자율주행차와 같이 모든 사회는 인적 과실(human erroe, 휴먼에러)을 줄이는 방향을 발전하고 있다. 진단도 똑같다. 인적 과실을 줄이려는 노력을 기울인 제품이 가치를 인정받는 사회가 됐다. 즉석밥은 전자레인지만 있으면 사서 바로 해먹을 수도 있다. 손쉽게 여러 곳에서 할 수 있다는 장점이 있고 결과도 빠르게 나온다."

▶KRAS G12C 동반진단에 대한 질문을 본격적으로 하겠습니다. 테라스크린 케이라스 시약을 사용하기 기존에 유전자 변이 검사를 받았을 수도 있는데요, 사용 대상자는 어떻게 구분하고 선별하나요

"환자 입장에서 KRAS G12C 유전자 변이 확인을 언제 해야는지 선택하는 것은 매우 중요하고, 궁금한 부분일 것이다. 비소세포폐암은 EGFR 유전자 변이를 잘 아는데 그 이유는 실제로 환자가 많기 때문이다. 많게는 50%까지 EGFR 변이가 있고, 치료제도 있으니 가장 관심을 가질 가능성이 크다.

KRAS G12C 유전자 변이는 약 13%만 존재한다. EGFR 다음으로 꽤 많은 편이다. 폐암에서 또 많은 ALㅏ 등 유전 변이는 약 5% 미만이다. 만약 폐암에 걸렸다면 EGFR 유전 변이 여부가 가장 궁금할 것이고, 음성이라면 KRAS 유전 변이가 있는지 살펴보는 게 순서가 아닐까 한다.

예전에는 KRAS 검사를 하지 않았다. 검사해도 치료제가 없었기 때문이다. 이전 폐암 환자 대부분 EGFR 변이를 기본으로 살펴본 뒤 음성이면 검사를 멈췄다. 다른 것도 살펴보긴 하지만 고려하지 않았던 사람도 있다. 이제는 EGFR 변이 다음으로 KRAS 유전 변이가 아닐까 한 번쯤 관심을 가졌으면 한다."

▶KRAS 유전자 변이 검사는 언제 하는 게 좋은가요

"검사는 폐암 진단 후에 빨리할수록 좋다. 매우 초기 단계여서 수술만 하면 되는 환자 외에 전신 치료(systemic therapy) 가능성이 예상되거나, 그런 상황에 있는 환자에서는 어떤 유전자 변이 표적을 갖고 있는지를 빠르게 아는 게 중요하다. 진단 당시에 함께 검사가 이뤄지면 좋다."

▶테라스크린 케이라스 시약을 이용한 실제 검사는 어떻게 진행되나요

"유전자 검사는 크게 혈액 또는 조직을 검사하는 두 가지 방법이 있다. 폐암 유전자 검사는 변이가 발생한 폐 조직이 커져 암으로 진행하기 때문에 조직 검사를 한다. 이를 체성변이(somatic mutation)라고 한다. 그래서 KRAS, EGFR 등 유전자 변이는 암 조직을 검사해야 한다. 조직에서 DNA를 뽑아내 PCR을 통해 증폭시키고, 조직을 통해 염기서열을 분석한다. 

여행을 가는 방법이 여러가지인 것처럼 염기서열 분석 방법도 다양하다. 염기서열 분석은 G가 C나 D로 바뀌었는지 확인하는 과정이다. 이 과정에서 NGS를 사용해도 되고, 테라스크린 케이라스 시약을 사용해도 된다. 분석을 하는 목표는 G의 12번째 코돈이 C로 바뀌었는지를 확인하는 것이다. 이를 위한 여러 방법 중 가장 결과값을 믿을만한 것이 테라스크린 케이라스 시약이라는 의미다."

▶이미 유전자 변이 검사를 받은 환자에게 사용하고 있는 약이 효과가 없다고 판단된다면, KRAS 변이 검사를 한 번 더 하는게 좋은가요

"루마크라스는 이전에 적어도 한 번 치료받은 적이 있는 KRAS G12C 변이 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 성인 환자 치료로 허가받았다. 루마크라스 사용 대상일 수 있는데도 KRAS 유전자 변이 상태를 모르는 분들이 있을 수 있다는 얘기다. 

예를 들면, EGFR 유전자 변이가 음성이라고 하면 일반적인 항암화학요법을 진행했을 수 있다. 하지만 이제는 국소 진행 또는 전이가 이뤄진다면 유전자 변이 검사를 통해 루마크라스 대상이 될 것이다. 다만, 모든 검사는 항상 결과를 가지고 어떠한 결정을 내릴 수 있을 때에만 의미가 있다. KRAS 유전자 변이 대상이 되어야 검사 의미가 있을 것이다."

▶테라스크린 케이라스 시약을 사용했을 때 루마크라스 투여 후 반응률과 무진행 생존기간 등이 임상적 우수한 수준으로 보고됐는데요, 진료 현장에서는 어떤 기대를 가지고 계신가요

"이제는 KRAS 유전자 변이 검사를 해야한다는 방향으로 인식을 바꿀 필요가 있다. 생각보다 많은 환자들에게 KRAS 유전 변이가 있을 수 있다.

KRAS G12C 유전자 변이 검출률은 약 13%정도 될 것으로 예상한다. 기존에는 치료제가 없었기에 유전 변이가 검출되도 의미가 없었다. 이 시점에서 중요한 것은 KRAS 유전자 변이에 대한 인식 변화라고 생각한다. 이전에는 일부 환자군에 대한 연구 데이터만 있었을 뿐 폐암 환자에 대한 KRAS 유전자 변이 검사가 이뤄지지 않았다. 

현재 KRAS 유전 변이 검사를 하지 않고 있는 기관이 대부분이다. 환자들도 잘 모르는 것 같다. 유전자 변이 검사를 한 다음, 결과에 따라 무엇을 할지 의료진은 물론 환자들도 복합적인 인식을 가져야 한다. 앞으로 KRAS 유전 변이 검사에 대한 요구가 생길 것이라 본다. 

일단은 KRAS 유전자 변이 검사 필요성에 대한 인식을 넓히는 것이 중요하다. 또한, 테라스크린 케이라스 시약이 다른 기관에서도 보다 활성화 되기를 기대한다."

▶현재 대부분 표적치료제는 특정 암종의 치료로 사용하기 위해선 동반진단 허가와 검사가 이뤄져야 하는 구조인가요

"기본적으로는 그렇다. 예로, 표적치료제를 개발했다면 타깃을 골라내야 하는데 시중에 고를 방법이 없거나 몇 가지 있긴 해도 별로 좋지 않다면 직접 만들어야 한다. 치료제를 개발했는데 유전자 변이를 볼 방법이 마땅치 않기에 치료제와 동반진단법을 같이 개발한 것이다.

이전에는 동반진단이라는 개념도 없어 표적치료제는 개발해도 진단법까지 하지는 않았다. 미국에서도 EGFR 유전자 변이를 타깃하는 약물은 수십 가지인데, 처음에는 동반진단처럼 하다가 그 이후 치료제가 많아지고 어느 정도 진단법이 검증되면서 믿을만한 수준에 도달하게 됐다. 

그 다음부터는 EGFR 유전자 변이 약물은 이전의 진단법을 사용해도 된다는 방향으로 가고 있다. 가이드라인도 나왔다. 시간이 지나면 KRAS 유전 변이도 마찬가지일 것이다. 어느 정도 타당하게 잘 이뤄지고 있다는 것을 '리얼월드에비던스(RWE)' 등을 통해 알게 되고, 이를 이해해주는 시대가 될 것이다."

▶아직 테라스크린 케이라스 시약을 모든 의료기관에서 진행할 수 있는 상황은 아닌 것 같습니다. 수도권 외 거주 환자들은 KRAS 유전 변이 검사를 위해 어떻게 해야 하나요

"KRAS 검사만을 받기 위해 기관을 옮기거나 할 상황은 아니다. 현재 진료를 받고 있는 담당의료진에게 한번 물어보고 만약 KRAS 변이 검사를 못한다고 하면 외주 코드를 만드는 등 조치를 취하지 않을까 생각한다. 검사를 해야만 할 경우 외부로 수탁을 보내기도 한다."

최윤라 삼성서울병원 병리과 교수

▶앞으로 KRAS 유전자 변이는 EGFR 변이 다음으로 기본 검사 항목이 될 것으로 예상됩니다. 그 과정에 해결해야 할 난제라면 무엇이 있을까요

"급여는 곧 될 것 같다. 폐암에서는 검사할 것이 너무 많은 게 문제다. 지금도 기본적으로 반드시 해야 할 검사가 KRAS 뿐만 아니라 7~8개 정도 된다. 여러가지 검사를 어떻게 합리적으로 잘 할 수 있을지가 병리과의 가장 큰 고민이기도 하다. 다양한 표적치료제가 개발되는 상황이라 현재로선 정확한 답을 말하기 어려울 것 같다."

▶향후 동반진단 시장의 변화를 전망한다면 어떻게 보시나요

"여러 유전 변이를 한 번에 검사하는 요구가 늘고 있어 동반진단 시장도 이렇게 나아가지 않을까 한다. 미국에서도 수백 개 유전자 변이를 볼 수 있는 기술(technique)이 한꺼번에 허가를 받지 않는다. 그 기술 안에서 몇 개만 동반진단으로 허가받는 시스템으로 가고 있다. 

동반진단도 동반진단이지만, 검사의 한 방법이라는 측면에서 여러 유전자를 한 번에 보는 방법이 많아질 것 같다. KRAS 유전 변이를 보는 방식도 실시간 중합효소연쇄반응(real-time PCR) 이라는 방법으로 유전자 7~8개를 한꺼번에 볼 수 있다. 이처럼 동일한 기술이라도 여러 개를 볼 수 있는 제품이 나오고 있다. 

다만, 분석 시간이 길어지고 복잡해지면서 인적 과실이 발생하 가능성이 있다. 여러 유전자를 보면서도 더욱 검증이 잘된 제도를 통과하는 것이 중요할 것으로 예상한다."

▶폐암 변이 표적치료를 받거나 받아야 하는 환자들에게 조언을 하신다면 어떤 얘기를 하실 건가요

"폐암 환자라면 EGFR 유전자 변이가 무엇인지 다 아실 것 같다. EGFR 유전자 변이가 음성이라면 일반 항암제를 쓰고 있다는 것을 아실 것이다. 그 이후 전이되거나 재발했다면 병원에 가실텐데, 이러한 기사를 봤다면 본인에게 KRAS 유전자 변이는 없었는지, 검사가 되어 있는지 나라면 물어볼 것 같다. 그리고 신약이 나왔다고 하면 해당 치료제 대상이 되는지 물어볼 것이다."

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