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"주요 사망원인 심혈관 질환…'이상지질혈증' 관리가 핵심이다"

'나쁜 콜레스테롤' LDL-C 낮추는 피타바스타틴 제제 주목
안전성과 효과성 갖춘 피타바스타틴‧에제티미브 복합제

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  • 입력 2022.07.14 06:00
  • 수정 2022.07.14 14:28
  • 기자명 김응민 기자
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[팜뉴스=김응민 기자] 고혈압과 협심증과 같은 '심혈관 질환'은 국내에서 암 다음으로 가장 많은 사망을 일으키는 질환이다. 이러한 심혈관계 질환은 다양한 위험요소들을 갖고 있지만, 그중에서도 '이상지질혈증'에 대한 치료가 특히 중요하다. 뚜렷한 증상이 없어 관리가 어렵지만, 유병률이 높고 직접적인 사망 원인으로 작용하기 때문이다.
 

사진. 게티이미지
사진. 게티이미지

이상지질혈증이란 체내 지질(콜레스테롤)인 고밀도콜레스테롤(HDL-C, High Density Lipoprotein-Cholesterol)과 저밀도콜레스테롤(LDL-C, Low Density Lipoprotein-Cholesterol) 등이 정상 수치를 벗어나는 것을 의미한다. 즉, 혈중 지질 수치가 정상보다 높거나 낮은 상태를 뜻한다.

구체적으로 살펴보면, ▲고LDL콜레스테롤혈증(LDL콜레 스테롤 160mg/dL 이상) ▲고중성지방혈증(TG 200mg/dL 이상) ▲저HDL콜레스테롤혈증(HDL콜레스테롤 40mg/dL 미만)의 3가지 경우 중 하나라도 해당하는 경우에 '이상지질혈증' 진단을 받는다.

그중에서도 흔히 '나쁜 콜레스테롤'로 알려진 LDL-C 수치를 적정 수준으로 관리하는 것이 무엇보다 중요하다. LDL-C 수치가 높으면 혈관벽에 쌓여 동맥경화가 발생하거나 심장질환 발생 확률이 올라가기 때문이다.

LDL-C 관리는 'The lower is the better(낮을수록 더 좋다)'이라는 문구로 정리된다. LDL-C 수치가 더 낮을수록 심혈관 질환 관련 혜택이 증가하는 까닭이다. 실제로 국내 가이드라인은 심혈관질환 초고위험군(very high risk)의 LDL-C 수치를 70mg/dL 미만으로 설정하고 있다.

해외는 이보다 더 엄격한 잣대를 요구하고 있다. 미국임상내분비학회(AACE)와 미국내분비학회(ACE)는 극위험군(extreme risk) 목표치를 55mg/dL 미만으로 권고하고 있고, 유럽심장학회(ESC)와 유럽동맥경화학회(EAS)도 초고위험군 LDL-C 치료 목표를 55mg/dL 미만인 동시에 기저치보다 50% 이상 감소하는 것을 목표로 하고 있다.

LDL-C 등의 혈중 콜레스테롤 관리를 위한 표준요법으로는 '스타틴(Statin)' 제제를 활용한 치료법이 대표적이다. 스타틴은 간에서 콜레스테롤 합성을 억제하는 기전으로 혈중 콜레스테롤 수치를 조절한다.

출시된 지 30년이 지난 약제이므로 이미 시중에는 다양한 스타틴 제제들이 상용화되고 있는데, 특히 '피타바스타틴' 성분(품목명: 리바로)의 약제가 각광 받고 있다. 다른 약제 대비 적은 용량으로도 효과가 충분하며 안전성도 입증된 것이 그 이유다.

피타바스타틴과 아트로바스타틴을 헤드 투 헤드(Head to Head) 비교로 유명한 TOHO-Lipid 임상시험은 죽상동맥경화성(ASCVD) 질환 위험요인을 1개 이상 가진 고지혈증 환자 664명을 대상으로 진행됐다.

연구진은 환자를 두 그룹으로 나눠 한쪽에는 피타바스타틴 2mg을 투약하고 다른 한쪽에는 아트로바스타틴 10mg을 투약해 240주간 이들을 추적 관찰했다. 그 결과, 지질 수치는 두 그룹 간에 유의한 차이 없이 동등한 효과를 보였다.

하지만 '심혈관계 질환(심혈관계 사망, 원인불명의 갑작스런 사망, 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중 등) 발생률'에선 차이가 있었다. 피타바스타틴 그룹의 심혈관 질환 발생률은 2.9%였던 반면에 아트로바스타틴 그룹은 8.1%로 발생률이 2배 이상 높은 것으로 나타난 것이다.

이뿐만이 아니다. 스타틴 제제를 사용할 때 가장 우려되는 '새로운 당뇨병 발생(NODM, New-Onset Diabetes Mellitus) '에 대한 지표도 피타바스타틴 제제가 탁월한 것으로 확인됐다.

지난 2021년 영국의학저널(BMJ)에 발표된 '스타틴 제제 관련 메타 분석 연구'에서 총 12만 456명의 환자(이전에 심혈관 질환을 겪은 적이 없는)를 대상으로 실험군(피타바스타틴)과 대조군(아트로바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴)의 당뇨병 발생 위험도를 측정했다. 평균 관찰 기간은 3.9년이었다.
 

연구 결과, 피타바스타틴은 대조군 대비 당뇨병 발생 위험도를 24% 유의적으로 감소시켰고 아트로바스타틴 대비 51%(HR=1.49, 95%CI 1.08~2.05), 로수바스타틴 대비 50%(HR=1.50, 95%CI 1.16~1.94) 위험도가 낮았다.

한림대학교 춘천성심병원 순환기내과 최현희 교수는 "일반적으로 스타틴 제제들은 대부분 용량 대비 당뇨병 발생률이 높아진다고 알려져 있다"라며 "하지만 피타바스타틴은 용량 대비 당뇨병 위험 요소가 크지 않은 것으로 확인됐다. 당뇨병에 있어 '안전한 약제'라는 의미"라고 설명했다.

그러면서 "국제 학술지 심혈관당뇨학(Cardiovascular Diabetology)에 2019년 게재된 논문에 따르면 피타바스타틴 4mg의 NODM은 3.6%로 1mg군의 5.6% 대비 유의적 차이(p=0.39)가 없었다"라고 말했다.

이에 더해 "다른 스타틴 약제들은 용량이 늘어날수록 당뇨병 발생률도 함께 상승하지만 앞서의 연구에서처럼 피타바스타틴 제제는 1mg과 4mg군에서의 새로운 당뇨병 진단율에 차이가 없었다"라며 "피타바스타틴이 당대사 또는 당뇨병 발생에 부정적인 영향을 미치지 않는다는 증거"라고 덧붙였다.

실제로 영국과 노르웨이 등 전세계 32개 국가에서는 피타바스타틴 제제에 대해 '당뇨병 위험 징후 없음'을 허가 공문을 통해 인정하고 있다.

다만, 실제 임상현장에서는 LDL-C 고위험군과 초고위험군에 있어 스타틴 저용량 단독요법이 목표수치에 충분히 도달하지 못하는 경우가 발생하고 있다. 부작용이 적어 선호되는 치료법이긴 하나, 이로 인해 혈중 콜레스테롤 조절이 충분치 않은 것이다.

최현희 교수는 "건강보험공단이 국내 이상지질혈증 환자 51만명을 대상으로 분석한 자료에 따르면, 고위험군 환자의 경우 목표치인 LDL-C 70mg/dL 미만을 달성하는 비율이 10~20% 수준이었고 당뇨병 환자도 크게 다르지 않았다"라고 전했다.

이어 "이를 해결하기 위해 예전에는 스타틴 투여량을 늘리는 방법을 사용했다"라며 "하지만 투여량을 2배로 늘린다고 효과까지 2배로 좋아지는 것은 아니다. 용량을 더블링(Doubling)하게 되면 개선효과는 6% 정도 밖에 되지 않는다"라고 덧붙였다.

이상지질혈증 치료제에서 '스타틴·에제티미브' 복합제(품목명: 리바로젯)가 등장한 배경이다. 소장에서 콜레스테롤 흡수를 억제하는 기전을 가진 에제티미브는 단독요법으로도 LDL-C 수치를 감소시키지만, 스타틴 제제와 병용 사용 시 시너지 효과가 발생하는 것으로 알려졌다.
 

사진. JW중외제약 '리바로젯'
사진. JW중외제약 '리바로젯'

스타틴 단계적 증량 요법으로 LDL-C 수치를 18% 감소시키려면 총 3번의 증량이 필요하다. 기존 10mg에서 한번씩 더블링 할 때 마다 LDL-C 감소가 6%씩 일어나 1~3차 더블링을 거치게 되면 스타틴 복용량은 80mg으로 늘어나게 된다. 부작용 및 이상반응에 대한 부담이 커질 수 밖에 없는 것이다.

하지만 스타틴 10mg과 에제티미브 10mg을 병용해서 사용하면 앞서와 동일하게 LDL-C 수치가 18% 감소시키는 효과를 가져온다. 리바로젯과 같은 복합제의 임상적 유용성이 각광받는 이유다.

최 교수는 "리바로는 당뇨병 발생이나 근육병증, 간수치 증가와 같은 스타틴 제제 관련 부작용에서 타 경쟁 약제 대비 강점을 지닌다"라며 "또한 리바로젯은 리바로의 강점을 살린 스타틴·에제티미브 복합제로 스타틴 부작용에 대한 우려를 최소화하며 심혈관 질환 예방과 치료에 유용하다"라고 말했다.

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